Modo día

No solemos pensar que nuestras células son sensibles a fuerzas físicas, al menos hasta que nos damos un martillazo en el dedo intentando colgar un cuadro. Esto desencadena una serie de respuestas: algunas células mueren, otras liberan sustancias que activarán la respuesta inflamatoria y otras enviarán estímulos eléctricos y neuroquímicos a nuestro cerebro, lo que desembocará en la sensación de dolor.

De forma parecida, varios órganos están sometidos constantemente a estímulos mecánicos. Todo nuestro esqueleto soporta fuerzas al caminar o saltar. En nuestro corazón se generan presiones elevadas. Conseguimos insuflar aire mediante la generación de presiones negativas que deforman el tejido pulmonar cada vez que inspiramos.

Nuestras células detectan estímulos físicos

Nuestras células son mecanosensibles, es decir, sensibles a estímulos mecánicos. Estas fuerzas físicas pueden ser convertidas en señales bioquímicas mediante un proceso que denominamos mecanotransducción.

Existen numerosos ejemplos en nuestro organismo. En la membrana celular existen canales iónicos que, cuando son sometidos a estiramiento, dejan pasar un ion al citoplasma. El citoesqueleto también es sensible a las fuerzas mecánicas, al igual que la envoltura nuclear (nombre que recibe la suma de la membrana nuclear y varias láminas de proteínas que la rodean).

Cuando se aplica una fuerza física sobre la célula, se transmite al interior y causa cambios en la conformación de esta envoltura nuclear, que interacciona con el material genético. El resultado es que algunos genes pueden ser activados o reprimidos.

Existe una larga lista de genes mecanosensibles, que regulan aspectos tan críticos como la división celular, la diferenciación y formación de tejidos, la inflamación y la muerte celular.

Fluorescencia del tejido pulmonar.

Los efectos del estrés mecánico en el pulmón

En el Laboratorio de Investigación Traslacional del Paciente Crítico del Hospital Universitario Central de Asturias llevamos varios años estudiando el efecto del estrés mecánico sobre el tejido pulmonar.

Para llamar la atención, podemos decir que “respirar está bien, pero puede ser malo para los pulmones”.

Si para conseguir que entre aire generamos presiones muy elevadas, o si inspiramos volúmenes muy altos, el pulmón puede dañarse como consecuencia del excesivo estrés mecánico.

Este daño es muy raro durante la respiración espontánea. Pero en los pacientes más graves con insuficiencia respiratoria severa y durante la anestesia general, es necesaria la ventilación mecánica (“respiración artificial”).

Cuando una máquina insufla a presión el aire en el pulmón se dan las condiciones perfectas para producir una lesión pulmonar. El aparato puede administrar un volumen muy alto a una gran presión, lo que agrava el daño de los pulmones de ese paciente. La prevención del daño pulmonar sobreañadido es una de las prioridades en todos los pacientes sometidos a ventilación mecánica.

La primera medida para evitarlo es asegurar que tanto presiones como volúmenes estén dentro de los márgenes de seguridad. Sin embargo, no siempre es posible. Si los pulmones están muy dañados, puede ser necesaria una presión muy alta para conseguir que entre un volumen adecuado. Si el tejido pulmonar está alterado de forma heterogénea (y coexisten zonas sanas con zonas enfermas), todo el volumen inspirado podría distribuirse de forma anómala, dirigirse solo a las zonas sanas y provocar su sobredistensión.

Por lo tanto, sería fantástico disponer de un fármaco que atenuase este daño causado mecánico de forma independiente de los ajustes que podamos hacer en el equipo de ventilación. La investigación básica ha identificado múltiples estrategias terapéuticas que podrían ser eficaces. La mayoría de ellas bloquean la inflamación, o alguna otra ruta bioquímica relacionada.

Es difícil aplicar estos fármacos en la práctica clínica: disminuir la inflamación significa disminuir la capacidad de respuesta de los tejidos a agentes externos (es decir, a las infecciones). También interfiere con los procesos de reparación posterior. En definitiva, conlleva un elevado riesgo de efectos secundarios.

Bloqueando la mecanotransducción en el núcleo

Decidimos atacar el problema desde el único paso que es específico y exclusivo del daño por ventilación: los procesos de mecanosensación y mecanotransducción.

Los resultados de este trabajo han sido publicados recientemente en la revista Science Translational Medicine.

En él demostramos que las células de los alveolos pulmonares reaccionaban al estímulo mecánico volviendo su núcleo mucho más rígido, y posteriormente morían de forma programada (un fenómeno llamado apoptosis).

Desde el punto de vista evolutivo, tiene todo el sentido: en primer lugar, se forma una coraza en el núcleo para evitar la expresión descontrolada de los genes mecanosensibles. Si la situación se prolonga, la célula muere en silencio para evitar la propagación del daño. Si esta respuesta es generalizada, el daño en el tejido pulmonar causado por la muerte de muchas células alveolares puede ser grave.

En nuestro estudio intentamos bloquear todo el proceso. Para ello, utilizamos animales carentes del gen Zmpste24. Este gen codifica una enzima implicada en la maduración de una proteína, la Lamina-A, que forma parte esencial de esa coraza que se forma en el núcleo. Los animales carentes de ella muestran síntomas de envejecimiento acelerado.

Al principio no sabíamos si el bloqueo iba a ser beneficioso o perjudicial. Después de utilizar modelos experimentales y estudios de confirmación se disiparon las dudas. La carencia de la enzima evitaba el endurecimiento del núcleo, aumentaba la expresión de genes mecanosensibles y reducía drásticamente la muerte celular y el daño pulmonar.

Para completar el estudio, buscamos un fármaco que pudiera imitar el efecto de esta modificación genética. La enzima Zmpste24 tiene algunas similitudes con otro enzima del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, causante del sida). Esto quiere decir que los fármacos empleados para el tratamiento de la infección por VIH actúan como inhibidores de Zmpste24.

Cuando tratamos ratones con estos fármacos y los sometimos a ventilación mecánica, conseguimos evitar el endurecimiento del núcleo y disminuir el daño en el pulmón. El mismo resultado obtenido en los animales modificados genéticamente.

Trasladar un fármaco a la práctica no es una tarea fácil. Se necesitan estudios que demuestren que su uso es seguro y eficaz, sobre todo en una población de pacientes tan compleja como los enfermos críticos, con cifras de mortalidad y complicaciones muy elevadas. Los inhibidores de proteasas del VIH no están exentos de efectos secundarios, por lo que queda mucho camino por recorrer.

Las células son muy sensibles a las propiedades físicas del entorno que las rodea. La rigidez del sustrato sobre el que asientan y el estrés mecánico al que se ven sometidas determinan sus respuestas y regula procesos vitales, como la diferenciación, migración o muerte celular.

El estudio detallado de todos estos fenómenos nos ayuda no solo a comprender su implicación en el funcionamiento normal del organismo, sino que nos abre una vía nueva para el tratamiento de enfermedades en las que un tejido se ve sometido a una carga mecánica anómala. La mecanobiología es un arma cargada de futuro.The Conversation

Guillermo Muñiz Albaiceta, Grupo de Investigación Traslacional en el paciente crítico en el Instituto de Investigación del Principado de Asturias, FINBA; Covadonga Huidobro, Grupo de Investigación Traslacional en el paciente crítico en el Instituto de Investigación del Principado de Asturias, FINBA y Inés López Alonso, Investigadora postdoctoral en el Grupo de Investigación Traslacional en el paciente crítico en el Instituto de Investigación del Principado de Asturias, FINBA

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.

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